Biosoft


Institutul de tehnologii bioinformationale

Epigenetica

EPIGENETICA ŞI AFECŢIUNILE RARE
1. Informaţii generale.
Epigenetica constituie un domeniu nou al biologiei moleculare, care studiază cele mai
subtile mecanisme ale polimorfismului genetic. Ea studiază cum condiţiile de ambianţă
pot afecta genomul individului în perioada sa de dezvoltare, dar şi în dezvoltarea
descendenţilor, toate acestea fără afectarea structurii ADN-ului. În biologie termenul
„epigenetică” se referă la tulburările fenotipice ale expresiei genice cauzate de alte
mecanisme decât cele de schimbare a secvenţei ADN-ului şi provine de la cuvântul grec
„epi” – mai presus şi – „genetica” – din greacă genno – a da naştere, ramură a biologiei
care studiază fenomenele şi legile eredităţii şi variabilităţii organismelor. Cu alte
cuvinte, aici factori nongenetici influenţează genele, conferindu-le un grad variat de
expresivitate. Codul genetic garantează capacitatea statică a transcripţiei genice în
celulele organismului, iar prin modularea epigenetică se obţine structura dinamică care
dictează unde şi când ale loc expresia genelor.
În domeniul cercetării creierului şi comportamentului epigenetica elucidează
mecanisme necunoscute până acum ale dezvoltării sistemului nervos, evoluţiei,
plasticităţii şi homeostaziei, îmbătrânirii, etiologiei diverselor afecţiuni neurologice, a
proceselor neuronale regenerative etc.
Există mai multe mecanisme interdependente ale proceselor epigenetice, inclusiv:
metilarea acidului dezoxiribonucleic (ADN), modificarea histogenetică, repoziţionarea
nucleosomă, remodelarea cromatinei, non-codarea acidului ribonucleinic (ARN) şi altele.
Bazele moleculare ale epigeneticii sunt complexe; au loc modificări ale activităţii unor
gene, dar fără a schimba structura ADN-ului. Adăugător, proteinele cromatine asociate
ADN-ului pot fi activate sau reprimate. Majoritatea schimbărilor epigenetice se produc
pe parcursul vieţii, dar unele se pot transmite de la o generaţie la alta.
Printre procesele specifice epigenetice se numără: paramutaţia, bookmarking-ul
(transmiterea memoriei celulare a patternului expresiei genice în timpul mitozei celuleifiice),
imprinting-ul, reprimarea expresiei genice, inactivarea cromozomului X,
reprogramarea, progresul cancerogenezei, multe efecte ale teratogenilor, reglarea
modificărilor histonice şi altele.
Conform principiilor de bază ale biologiei, informaţiile ereditare sunt transmise prin
intermediul unor mecanisme genetice. In realitate, de-a lungul generaţiilor, o celulămamă
schimbă cu celulele-fiice şi informaţii care nu sunt conţinute în secvenţa de baza a
ADN-ului.
Epigenetica studiază fenomenele biochimice care permit acidului dezoxiribonucleic să se
exprime într-o manieră diferită, graţie activării sau reprimării anumitor gene, dar fără a
provoca schimbări la nivelul secvenţei genice.
În ultimii ani s-a descoperit că, acţionând asupra enzimelor de bază ale epigeneticii,
care fac ADN-ul mai mult sau mai puţin accesibil sistemelor de producere a proteinelor,
poate fi controlată activitatea genelor şi că unele boli complexe, precum tumorile, pot fi
declanşate nu numai de mutaţii genetice, ci şi de funcţionarea defectuoasă a unuia sau
mai multor fenomene epigenetice.
Astfel, epigenetica ar putea explica multe probleme care nu pot fi lămurite prin
abordările clasice ale geneticii. De ce doar unul dintre gemenii monozigoţi dezvoltă
schizofrenie? De ce anumite gene purtătoare de boli afectează numai unele persoane?
2
De ce unele maladii complexe, precum tulburările din spectrul autist, se observă
preponderent la băieţi?
2. Rolul epigeneticii în apariţia retardului mintal şi a tulburărilor de dezvoltare
Identificarea rolului genelor şi a factorilor epigenetici în cazul apariţiei tulburărilor de
dezvoltare constituie una dintre provocările esenţiale ale neurobiologiei moderne. Sunt
depistate peste 300 de gene implicate în apariţia retardului mintal şi o bună parte
dintre sunt antrenate, direct sau indirect, în modularea epigenetică. Mecanismele
epigenetice au o influenţă determinantă asupra expresiei genice prin modularea
structurii cromatinei, care este dinamică şi receptivă la condiţiile de mediu şi la
influenţele celulare. Cauzele de fond ale retardului mintal sunt extrem de eterogene şi
includ factori de mediu, aberaţii cromozomiale şi afectări genice.
Cel puţin 18 gene implicate în dezvoltarea retardului mintal deţin rolul direct asupra
modulării structurii cromatinei.
Printre aceste afecţiuni pot fi enumerate următoarele:
 α-talasemia cu retard mintal – Xq13; această mutaţie conduce la un şir de afecţiuni
asociate cu retard mintal X-lincat, alfa-talasemia fiind mai bine studiată;
 sindromul Ullrich-Turner asociat cu deleţia interstiţială Xp11.4; această afecţiune se
caracterizează prin prezenţa doar a unui cromozom X, astfel fiind afectate doar
fetele;
 sindromul cu spasme infantile – Xp22;
 sindromul CHARGE – 8q12;
 sindromul Rubinstein-Taybi – retard mintal cu dismosrfism facial, cu îngroşarea
degetelor mari ale mâinilor şi picioarelor; afectarea este localizată pe 16p13, uneori
pe cromozomul 22q13;
 sindromul ICF cu localizare mai frecventă pe regiunea 20q11-q13, dar cu
instabilitatea cromozomilor 1, 9 şi 16 se caracterizează prin imunodeficienţă,
anomalii faciale, retard mintal;
 sindromul de deleţie subtelomeric 9q (9q34.3) – retard mintal, hipotonie musculară,
microcefalie, convulsii, faţa plată cu hipertelorism, malformaţii cardiace şi alte
semne;
 Sindromul Rett, sindromul Angelman, retard mintal cu spasticitate progresivă şi alte
afecţiuni cu localizare pe Xq28;
 Sindromul Sotos, cu localizare pe cromozomul 5q35.2. Se caracterizează prin
gigantism cerebral, macrocefalie, dismorfism facial, dificultăţi de învăţare, tulburări
comportamentale, anxietate, depresie, fobii, tulburări de somn, de vorbire etc.;
 Sindromul Borjeson-Forssman-Lehman – deficienţă mintală-epilepsie-tulburări
endocrine, cu localizare pe cromozomul Xq26, caracterizat prin dismorfism facial,
hipostatură, hipogonadism, hipotonie musculară, obezitate;
 Retard mintal cu palatoschizis, cu localizare pe Xp11.2;
 Sindromul Coffin-Lowry – retard mintal sever, anomalii ale scheletului, dismorfism
facial, cu localizare defectului pe cromozomul Xp22.
Tot mai recunoscut devine faptul că tulburările din spectrul autist (TSA) reprezintă
afecţiuni condiţionate prin mecanisme de reglare epigenetică. Mutaţii epigenetice
(sindromul X fragil) şi mutaţii ale factorului seminal de reglare (sindromul Rett, MeCP2)
conduc la apariţia trăsăturilor autiste. Unele mecanisme epigenetice-cheie asociate cu
3
apariţia tulburărilor din spectrul autist includ efecte de origine parentală şi afectări
citogenetice de imprinting, cum ar fi cele de pe cromozomul 15q11-13, locus-ul de deleţie
în sindromul Prader-Willi şi sindromul Angelman. Testele moleculare la pacienţii cu TSA,
sindroamele Angelman şi Rett, au confirmat prezenţa anormalităţilor epigenetice,
inclusiv metilarea aberantă a ADN-ului în locusurile genice candidate. Acestea din urmă,
dar şi alte locusuri de imprinting observate în TSA, înglobează regiuni genomice
regulatorii complexe care conţin un amalgam complicat de gene supuse imprintingului şi
gene nesupuse imprintingului implicate în dezvoltarea neurală, excitabilitatea şi
transmisia neuronală, plasticitatea sinaptică, reţeaua de conexiune neuronală,
homeostaza creierului, reacţiile la mediu şi alte procese ale sistemului nervos central.
Aceste observaţii ar putea explica un şir întreg de trăsături asociate TSA, cum ar fi:
concordanţa monozigotă incompletă, susceptibilitatea sporită la factorii trigger din
mediul ambiant, heterogenitatea etiologică şi fenotipică, rata neobişnuită de progresie
sau regresie a dezvoltării, anormalităţi sistemice şi incidenţa sporită a unor afecţiuni.
Aceste procese epigenetice se realizează prin intermediul unui şir larg de mecanisme
modulatorii (procese regulatorii ARN, metilare ADN, remodelarea cromatinei,
interacţiuni gene-mediu şi alte procese de modelare genomică). Trăsăturile foarte
variate ale afecţiunilor din spectrul autist pot fi explicate parţial şi prin caracteristicile
biologice unice ale genelor supuse imprintingului, şi prin procesele epigenetice asociate,
inclusiv ale expresiei selective la unele etape de dezvoltare distincte. Acestea pot avea
loc în cadrul unor regiuni specifice ale creierului sau altor ţesuturi, rezultând în
tulburări epigenetice de reglare, cu reducerea expresiei genelor nesupuse
imprintingului, cu efecte dozate complexe asupra genelor alele materne şi paterne, cu
efecte înalt pleiotropice asociate şi relaţii genice ierarhice. Dereglarea multiplelor
procese interrelaţionate epigenetice în cazul TSA pot conduce la afectări complexe ale
reţelei expresiei genice şi ale funcţiei creierului, inclusiv expresia eronată a genelor
supuse imprintingului şi a genelor cu expresivitate bi-alelică fără a cauza o afectare
genetică clasică, stări detectate contextual şi prin studii asociate. Unele studii
sugerează că patogenia TSA, inclusiv prevalenţa semnificativă a bolii la băieţi, este
corelată cu implicarea cromozomului X, prin imprintingul genelor, prin conflicte
intragenomice şi dezechilibre care favorizează expresia şi efectele paterne versus
expresia genelor materne şi care rezultă în carenţe caracteristice sociale şi
comportamentale.
Sindromul Prader-Willi reprezintă o tulburare complexă a dezvoltării neurologice, cu
retard mintal uşor sau moderat, disfuncţii hipotalamice ca rezultat al diverselor mutaţii,
inclusiv a pierderii 15q11-13 patern, disomie uniparentală maternă şi mutaţii cu localizare
în centrul de imprinting a sindromului Prader-Willi/sindromului Angelman. Şi, dimpotrivă,
sindromul Angelman rezultă din trei mutaţii reciproce celor ce au loc în sindromul
Prader-Willi, însă decurge cu retard mintal sever, ataxie, convulsii, microcefalie şi
tulburări de somn pe fundalul atrofiei corticale, tulburărilor de mielinizare cerebelare,
pierderea neuronilor Purkinje. UBE3A, gena responsabilă pentru dezvoltarea sindromului
Angelman, manifestă expresie bialelică în majoritatea ţesuturilor, dar expresie
preferenţială în alela maternă şi în creierul cu imprinting selectiv în ţesutul neuronal.
Pierderea funcţiei genei UBE3A în sindromul Angelman rezultă din deleţia genei materne
şi a genelor adiacente (grupul 1), prezenţa duplicării cromozomiale 15 de origine
parentală cu absenţa alelei materne (grupul 2), mutaţii în centrul de imprinting cu
metilări aberante şi prezenţa a două alele parentale funcţionale (grup 3), mutaţii în gena
4
maternă UBE3A cu inactivarea funcţională fără alterarea profilului de metilare la mamă
sau tată (grup 4); pot fi observate şi cazuri de boală fără un model clar de alterare
genetică moleculară (grup 5) cu mame asimptomatice care nasc copii cu mutaţii UBE3A şi
afectări severe neobişnuite de tipul sindrom Prader-Willi asociat cu profil de metilare
similar sindromului Angelman. Este deja pe larg recunoscută existenţa unui spectru
mare de schimbări epigenetice specific-parentale ale locusului Prader-Willi/sindromul
Angelman, care contribuie la patogenia afectării şi diversitatea enormă a manifestărilor
clinice. Aceste schimbări epigenetice cuprind tulburări de metilare ADN, modificări
histonice şi cromatine, asociaţii nonsens ARN, diferite modificări ale ARN în celulele
somatice şi cele germinale. Multe din defectele de imprinting observate reprezintă
epimutaţii, care nu sunt asociate cu un risc sporit de recurenţă a bolii în familie. Unele
studii recente denotă corelaţii etiologice dintre sindromul Rett, sindromul Angelman şi
tulburările din spectrul autist.
Sindromul X-fragil, cauza cea mai frecventă a retardului mintal ereditar, este asociat
cu o expansiune largă a repetărilor trinucleotidice în tandem CGG (peste 200 repetări)
şi metilarea regiunilor CpG aflate cu 250 pb în faţa repetării trinucleotidice, schimbări
care conduc la silenţierea genei FMR1.
Aici se observă tulburări ale plasticităţii sinaptice şi ale mecanismelor memoriei de
durată, prin implicarea proceselor post-translaţionale şi modificări diverse ale ARN-ului.
Premutaţia FMR1 (cu 60-200 repetări CGG) constituie o afecţiune neurodegenerativă,
manifest prin tremur şi ataxie.
3. Alimentele şi condiţiile de mediu – factori epigenetici
Componenţii nutrienţi şi cei non-nutrienţi din alimente interacţionează cu genele,
influenţând concentraţia şi funcţiunile proteinelor celulare prin reglarea expresiei
genice la diferite niveluri: transcripţie genică, stabilitate ARNm, translaţie şi posttranslaţie
ARNm.
Concentraţia proteinelor sintetizate în sistemele celulare este determinată de rata cu
care sunt realizate copiile de ARNm în procesul de transcriere. Aceasta rată de
sinteză este condiţionată de legarea factorilor de transcripţie la secvenţa de
recunoaştere specifică a ADN-ului.
Sunt multe date care indică existenţa neîndoielnică a corelaţiei dintre alimentaţia în
perioadele critice de dezvoltare a copilului şi susceptibilitatea sporită la unele afecţiuni
cronice în perioada de adult, cum ar fi afecţiunile cardiovasculare, diabetul zaharat tip
2, obezitatea, cancerul şi altele, afecţiuni cu mecanisme biologice elucidate incomplect,
dar care ar putea să aibă la bază „imprintingul metabolic”, adică mecanisme epigenetice
de afectare, cu alterarea expresiei genice şi schimbări în ADN.
Există dovezi că şi condiţiile nefavorabile de îngrijire a copilului mic, neglijarea şi
maltratarea, la fel, au un efect de durată prin mecanisme epigenetice, condiţionând un
risc sporit pentru diabetul zaharat, afecţiunile cardiovasculare în perioada de adult,
schizofrenie, anxietate, depresie, predispoziţie la abuzul de droguri etc.
La baza acestor fenomene stau procese de programare şi de plasticitate a dezvoltării ca
răspuns la factorii de mediu din perioadele timpurii şi perioadele critice de dezvoltare a
copilului.
Factorii nocivi de mediu (tratamentele hormonale, stresul cronic, tulburările endocrine
etc.) pot induce apariţia fenotipurilor transgeneraţionale, adică aceste condiţii nocive
5
din perioada intranatală sau postnatală conduc la susceptibilitate sporită la unele
afecţiuni nu numai la individul dat, dar această vulnerabilitate se transmite din generaţie
în generaţie, chiar în lipsa unei expuneri la factori nocivi de ambianţă.


May 1st, 2011
Topic: Articole Tags: None

≡ Leave a Reply